Thomas Hettche studierte Germanistik, Philosophie und Filmwissenschaft an der Johan-Wolfgang-Goethe-Universität in Frankfurt am Main und lebt, nach Aufenthalten u.a. in Krakau, Venedig, Rom und Los Angeles, heute als freier Schriftsteller in Berlin und in der Schweiz.

Thomas Hettche debütierte 1989 mit dem Roman Ludwig muß sterben. Es folgte 1992 der Erzählungsband Inkubation und 1995 Nox, ein Roman, der in der Nacht des Mauerfalls in Berlin spielt, alle drei im Suhrkamp-Verlag. 1997 veröffentlichte Hettche Animationen, einen medienhistorischen Essay über Venedig, der von der Goethe-Universität Frankfurt zugleich als Promotion angenommen wurde.

Der Fall Arbogast von 2001 hat die Geschichte eines Justizirrtums der Nachkriegszeit zur Grundlage und wurde in über ein Dutzend Sprachen übersetzt. 2003 erschien Stellungen. Vom Anfang und Ende der Pornographie mit Nachdichtungen von Sonetten Pietro Aretinos, alle im DuMont-Verlag. 2006 publizierte Hettche den USA-Roman Woraus wir gemacht sind und im folgenden Jahr Fahrtenbuch 1993-2007, eine Auswahl seiner Essays, Feuilletons und Reportagen, wie die folgenden und Neuauflagen der älteren Titel im Verlag Kiepenheuer & Witsch.

2010 veröffentlichte er den Roman Die Liebe der Väter, der in den Raunächten auf Sylt spielt und die Nöte eines Vaters und seiner halbwüchsigen Tochter zum Thema hat, 2012 den Essayband Totenberg, eine intellektuelle Autobiographie in zehn Gesprächen, und 2014 den Roman Pfaueninsel, der von dem kleinwüchsigen Schlossfräulein Maria Dorothea Strakon erzählt, die von 1810 bis 1880 auf der Pfaueninsel in der Havel vor den Toren Berlins lebte.

Thomas Hettche schreibt seit den neunziger Jahren Essays und Reportagen vor allem für die Frankfurter Allgemeine Zeitung und die Neue Zürcher Zeitung, 1999 gab er für ein Jahr die Online-Anthologie NULL heraus, eines der ersten deutschsprachigen Literaturprojekte im Internet, 1995 bis 1999 war er Juror des Ingeborg-Bachmann-Preises in Klagenfurt, hatte 2003 die Poetik-Dozentur der Mainer Akademie der Wissenschaften inne und war im selben Jahr künstlerischer Gast des Collegium Helveticums der ETH Zürich. 2005 bis 2015 war er Vorsitzender der Jury des Spycher: Literaturpreises Leuk und Herausgeber der Edition Spycher im Dörlemann-Verlag in Zürich. Thomas Hettche ist Mitglied des Deutschen PEN.

Hettche wurde u.a. mit dem Rauriser Literaturpreis und dem Robert-Walser-Preis 1990 ausgezeichnet, dem Ernst-Robert-Curtius-Förderpreis für Essayistik 1994, dem Rom-Preis der Villa Massimo 1996, dem Spycher: Literaturpreis Leuk 2001, dem Premio Grinzane Cavour 2005, er stand 2010 auf der Long-List, 2006 und 2014 auf der Short-List zum Deutschen Buchpreis, erhielt 2013 den Düsseldorfer Literaturpreis, 2014 den Wilhelm-Raabe-Preis und den Bayerischen Buchpreis, 2015 den Soluthurner Literaturpreis.